什么因素引起的羊癫疯
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目前常用的抗癫痫药物大多有以下缺点:
①需经肝氧化代谢消除,易于其它药物产生相互作用;
②或多或少与血浆蛋白结合;
③大部分抗癫痫药物为非水溶性或极少溶于水(只有苯巴比妥可多种途径应用);
④毒副作用较大;
⑤容易产生耐受性。
目前研究者正从癫痫发病机制的角度来寻找新药,其科学性性显然优于从前那种将合成的化合物在动物模型中筛选或通过改变原来某种有效抗癫痫药物的结构来寻找新药的方法。Rimmer等提出理想的抗癫痫药物的标准为:①比经典抗癫痫药物疗效好;②无严重的毒性反应;③不会产生耐药性;④能口服,半衰期大于24小时,蛋白结合率低,无肝微粒体酶诱导作用;⑤治疗量与中毒剂量范围较宽。90年代以来,一些新型抗癫痫药物已进入临床使用或正在进行临床期试验,现简介如下。
1、拉莫三嗪(lamotrigine,LTG) 作为一种广谱的抗癫痫药物,LTG的作用机制是阻断电压依赖性钠通道,并减少兴奋性氨基酸的释放。其蛋白结合率为55%,半衰期15-30h,90%经肝脏清除。常见副作用有共济失调、眩晕、复视、嗜睡、头痛、抽搐及失眠等,严重毒副作用包括皮疹、Stevens Johnson综合症及中毒性表皮坏死溶解(toxic epidermal necrolysis),还可以出现肝、肾衰竭、弥散性血管内凝血(DIC)以及关节炎等超敏反应。这些情况在儿童患者或与酶抑制剂如丙戊酸(valproic acid,VPA)合并使用时多见。Karande等[1]报道一例因使用LTG诱发抗癫痫药物超敏反应综合征(anticonvulsant hypersensitivity syndrome,AHS),且体外试验证实,LTG引起患者淋巴细胞死亡,而且苯妥英(phenytoin,PHT)、苯巴比妥(phenobarbitone,PB)、卡马西平(carbamazepine,CBZ)等也可引起相似症状。Cunnington[2]发现LTG致畸性与其他AED相似,约为2.9%。但样本例数较少,有待于进一步的研究证实。酶诱导型AED如苯妥因、CBZ在与LTG合用时均增加其清除率,而酶抑制剂VPA则将LTG的清除率降低约60%,目前还没有发现其它的新AED对LTG的清除率有明显影响,但是合用后副作用出现几率增加[3]。避孕药能够降低拉莫三嗪血药浓度,目前尚未见与细胞色素P450、华法林之间的相互作用。湖南省第二人民医院神经内科李振光
2、奥卡西平(oxcarbazepine,OXC) 其作用机制为阻断电压依赖性的钠通道,蛋白结合率为40%,半衰期4-9h,肝脏清除70%。常见副作用为嗜睡、头昏、头痛、共济失调、恶心、呕吐、复视、视力模糊、眩晕、低血钠、皮疹等。研究[4]发现随年龄增大患者发生低血钠的可能性增大。既往研究[5]表明,服用奥卡西平单药治疗癫痫的孕妇,其后代没有表现出畸形发生率增加。OXC可使PHT或PB血药浓度增加。目前未见OXC与红霉素之间的相互作用,OXC可降低避孕药、炔雌醇(ethinyl estradiol)、非洛地平血清浓度,降低25-OHD血清浓度,并一定程度上影响其它骨代谢标志物[6]。
3、托吡酯(topiramate,TPM) 一种广谱的抗癫痫药物,其作用机制包括阻断电压依赖性的钠通道、增强γ-氨基丁酸(GABA)受体、阻断AMPA型谷氨酸受体等。蛋白结合率为9-17%,半衰期15-23h, 40-70%经肾清除,还有部分由肝脏代谢。常见肾结石、青光眼、代谢性酸中毒、体重减轻、语言障碍、嗜睡、疲劳、恶心、食欲减退、体重下降、感觉异常、反应迟钝混乱、眩晕、少汗症、头痛等副作用。值得注意的是,TPM引起的代谢性酸中毒中约有48%的患者没有表现出临床症状[7]。而TPM对认知功能的影响,目前研究结果结论尚不一致,还有待于进一步的研究。TPM可降低锂、地高辛、炔雌醇的血清浓度,降低避孕药效能,增加氟派啶醇血清浓度。抑制CYP 2C19而导致PHT的血浆浓度下降。有报道表明孕妇使用TPM可导致胎儿畸形[8]。
4、加巴喷丁(gabapentin,GBP) 其作用机制尚不明确,可能通过增加脑内的γ-氨基丁酸(GABA)的含量来发挥作用。蛋白结合率为0,半衰期为4-6h,100%由肾脏清除,吸收呈剂量依赖性。主要副作用为体重增加、外周性水肿,儿童常见行为改变、病毒感染。值得注意的是,肾功能衰竭患者服用GBP易引起神经系统毒性为主的毒副作用,严重者可导致肌阵挛、昏迷[9]。小样本研究[10]发现脐带血内GBP的浓度为母体血药浓度的1.3-2.1倍,产后2周到3月内乳汁/母体血加巴喷丁浓度比为1,提示胎盘对GBP有主动转运功能,但没有观测到婴儿因母亲服用GBP而出现严重副作用。与华法林、避孕药未见明显相互作用,目前也还没有其与其他抗癫痫药物的相互作用研究结果报道。
5、左乙拉西坦(levetiracetam,LEV) 作用机制目前尚不明确。不与蛋白结合,半衰期6-8h,66%经由肾脏清除,乙酰胺基水解34%,不由肝脏代谢,不诱导肝酶合成。目前尚未见严重毒副作用,主要副作用是易怒及行为改变。目前也未见与其他抗癫痫药物之间相互作用。研究[11]发现使用LEV添加治疗局灶性癫痫,患者的认知功能有所改进,尤其在注意力和口语流畅性上改善明显。提示LEV可能影响注意、语言区域的代谢,从而改善神经功能。
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